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文檔簡介
1、目的:局灶性腦缺血(以下簡稱腦缺血)以其具有高發(fā)病率、高死亡率、高致殘率等特點,嚴重危害人類健康。為此,我們試圖從腦缺血后的病理機制出發(fā),尋找腦缺血的新治療靶點。
方法:查閱大量有關小膠質細胞和腦缺血的SCI文獻,進行歸納總結。
結果:
我們之前的研究已經表明炎癥作為最主要的損傷因素,可與其它各種機制相互作用,共同造成神經損傷;利用藥物、抑制劑等多種手段對腦缺血模型進行干預,若控制炎癥,缺血后損傷會減輕;反
2、之,放大炎癥反應,缺血后損傷則加重。
大量的文獻表明,引起炎癥反應的炎癥介質(IL-1β、TNF-α、IL-6等)主要來自小膠質細胞。然而,小膠質細胞的作用并不僅限于炎癥反應,作為中樞神經系統(tǒng)(CNS)特有的免疫細胞,其在CNS的發(fā)育、穩(wěn)態(tài)、應激等過程中都發(fā)揮了重要作用。
小膠質細胞來源于卵黃囊中胚層。位于中胚層的CD45-c-kit+小膠質細胞前體細胞隨著原始血流到達原始腦組織的神經上皮,轉化為CD45+c-kit
3、-CX3CR1+小膠質細胞,然后通過分泌金屬蛋白酶逐漸突破神經上皮,進入并定居在腦組織,隨著Runx基因的下調,小膠質細胞從阿米巴狀逐漸發(fā)育為功能成熟的分支狀。小膠質細胞的發(fā)育過程受到多種因子的調控,如CSF1R、PU.1、Runx、IRF-8、miR-124等。
有關小膠質細胞的更新來源問題一直頗受爭議,研究者們曾經一度認為其更新源于循環(huán)內單核細胞。最近的許多研究已經證實,無論在生理情況還是在病理條件下,小膠質細胞的更新或增
4、殖均來源于自身的有絲分裂,而不是循環(huán)中的單核細胞。提示小膠質細胞與其它組織固有巨噬細胞不同,它們相對獨立,不與血液中的巨噬細胞交換,也難以被其它巨噬細胞替代。
正常情況下,小膠質細胞表面表達多種物質的受體,并伸出分支突起監(jiān)測周圍一定區(qū)域內的改變。它們與神經元、星形膠質細胞等其它神經細胞接觸聯(lián)系以監(jiān)測其健康狀態(tài);與神經元突觸結構進行短暫動態(tài)接觸,以監(jiān)測其功能狀態(tài)。此外,小膠質細胞分泌的各種營養(yǎng)因子對神經元的生存和功能也有重要作用
5、。
在神經發(fā)育的過程中,小膠質細胞可以分泌多種神經營養(yǎng)因子,參與神經元的生成,促進突觸結構的成熟,以利于形成生物電路。小膠質細胞能促使和輔助那些不成熟的缺陷神經元進行程序性凋亡,并吞噬凋亡后的細胞碎片。這種非炎癥吞噬過程受髓系細胞觸發(fā)受體2(TREM2)通路調節(jié)。小膠質細胞除了可以吞噬凋亡神經細胞外,還能吞噬那些無用的甚至是影響正常生物電路形成的多余突觸結構,稱之為“突觸修剪”,可能受趨化因子(CSF1)通路以及補體通路的調節(jié)
6、,在CNS發(fā)育中至關重要。
幾乎所有的CNS病理狀態(tài)都能引起小膠質細胞的激活。當外周環(huán)境變化,小膠質細胞接受一個“開”信號(如細菌內毒素、病毒DNA或RNA、腫瘤成分、凋亡細胞信號、粗無折疊蛋白等)或失去一“關”信號(CD200、CX3CL1等)時就能被激活。激活的小膠質細胞在形態(tài)學上表現為:分支突起縮短變粗,胞體膨脹增大,直至變?yōu)榘⒚装蜖?,其表面標志與外形都接近于巨噬細胞。它們在趨化因子和ATP的作用下向缺血區(qū)遷移,發(fā)揮吞噬
7、作用,清除細胞碎片。
小膠質細胞在激活后可以分化為不同的亞型,表現出不同的表面標志和生物作用。類似于巨噬細胞,激活的小膠質細胞也能分為M1、M2兩種亞型。M1型即經典激活型小膠質細胞,主要標志為CD11b(MAC-1)、MCHⅡ、iNOS、IL-1β、TNF-α,能通過激活NFkB,產生大量的炎癥因子以啟動炎癥級聯(lián)反應,與其它病理機制(如氧化應激、細胞凋亡、血腦屏障破壞等)一起造成組織繼發(fā)性損傷,具有明顯的神經毒性作用。M2型
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