功能化氧化石墨烯和缺陷介孔二氧化硅抑制Ⅱ型糖尿病中hIAPP聚集的研究.pdf

1、Ⅱ型糖尿病(T2DM)是蛋白錯誤折疊成β結構淀粉樣蛋白沉淀的內分泌疾病。大量的研究表明這種蛋白沉淀的主要成分是人類胰島淀粉樣蛋白（hIAPP）。hIAPP錯誤折疊形成低聚物和成熟纖維的過程伴隨著細胞凋亡，細胞凋亡可能是由于氧化應激，線粒體損傷或者細胞膜通透性的改變造成的。避免hIAPP形成有毒性的纖維是治療Ⅱ型糖尿病的一個合理方法。
　　基于Ⅱ型糖尿病的發(fā)病機理，本論文設計合成了一種氧化石墨烯負載胰島素衍生物的納米復合物和另外一種

2、缺陷發(fā)光介孔二氧化硅負載hIAPP部分片段甲基化的納米粒子，系統(tǒng)地研究了這兩類納米粒子在抑制hIAPP纖維化及其減少細胞毒性的作用，并深入探討了它們抑制hIAPP聚集的作用機制。
　　本論文一共分為三章：
　　第一章，簡單的介紹了Ⅱ型糖尿病，及其發(fā)病機理，hIAPP在發(fā)病過程的作用及hIAPP聚集機制的探討。接著綜述了各種藥物及納米材料在hIAPP聚集中的研究進展，最后闡述了本課題的選題意義及目的。
　　第二章，我們設

3、計合成了用聚乙二醇（PEG）和胰島素衍生物（EALYLV）修飾的氧化石墨烯為藥物的納米復合物（nGO@PEG@E），納米氧化石墨烯（nGO）能夠吸附hIAPP單體，這樣可以減少溶液中游離的hIAPP濃度達到了抑制它聚集成纖維的目的。EALYLV是胰島素衍生物，它能夠特異性的結合hIAPP，能夠與hIAPP側鏈上的Arg11形成一個很強的鹽橋，它也能夠從Arg11跨越到hIAPP殘基上的Phe15阻斷分子形成纖維的主要作用區(qū)域，從而抑制它

4、的聚集。納米復合物nGO@PEG@E不僅能夠抑制hIAPP的聚集還可以保護INS-1細胞不受hIAPP毒性的影響，穩(wěn)定線粒體膜電位，減少細胞內的活性氧。
　　第三章，hIAPP是一個37個氨基酸的多肽，片段8-20，20-29和30-37有能力形成纖維。NFGAIL作為一個短的hIAPP淀粉樣蛋白聚集的核，它有能力自組裝成β折疊結構和有細胞毒性的纖維。NF（N-Me）GA（N-Me）IL能夠特異性的結合并且抑制hIAPP的聚集。缺