自閉癥模型小鼠前額葉皮層NMDA受體功能與社交行為關系的研究.pdf

1、Neuroligins(NLs)是突觸后細胞粘附分子,與突觸發(fā)生和突觸傳遞密切相關。NLs有四種主要亞型(NL1-4)，是突觸前Neurexin的突觸后配體。NL1特異性地表達在興奮性突觸后，NL2則選擇性表達在抑制性突觸后，NL3在兩種類型突觸后都有表達，而NL4選擇性定位在甘氨酸能突觸后。許多神經精神疾病被認為是由特定神經環(huán)路內的突觸傳遞缺陷引起的。目前，已經鑒定出了多種與自閉癥譜系障礙(autism spectrum disord

2、ers，ASDs)相關的影響突觸功能的蛋白。NL3上的R451C位點突變與自閉癥相關，并且具有該位點突變(knock-in，KI)的基因敲入小鼠也表現(xiàn)出自閉癥樣行為異常，包括社交趨新行為(social novelty)的缺陷。然而，到目前為止參與社交趨新行為的相關腦區(qū)和相應機制仍不清楚。眾所周知，內側前額葉皮層(mPFC)在許多適應行為中提供了認知控制，包括工作記憶、決策、注意力、認知和情緒等，并且有報道指出mPFC也參與社交行為。另外

3、，在一些ASDs模型小鼠中發(fā)現(xiàn)了N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl D-aspartate，NMDARs)功能障礙。NMDARs位于中樞神經系統(tǒng)的興奮性谷氨酸能突觸后，其亞基組成在很大程度上決定了受體的功能異質性。此外，最近的證據(jù)表明，敲除小清蛋白(parvalbumin，PV)陽性的中間神經元上NMDARs的小鼠也會出現(xiàn)自閉癥樣行為表型。關于KI小鼠模型的部分研究還提示，PV陽性的中間神經元可能是KI小鼠不同腦區(qū)的主要靶標。

4、并且絕大多數(shù)的PV陽性中間神經元都是快速發(fā)放(fast-spiking，F(xiàn)S)的中間神經元?；谏鲜鲂畔?，我們主要檢測了KI小鼠中的微環(huán)路突觸特性和社交趨新行為。我們的研究發(fā)現(xiàn)，mPFC與社交趨新行為密切相關，并且KI小鼠在社交趨新行為檢測中其mPFC的神經元激活異常。NL3R451C位點突變導致了小鼠mPFC中錐體神經元和中間神經元上的興奮性和抑制性突觸的電生理特性改變。進一步的研究顯示，在KI小鼠的mPFC中錐體神經元中的NMDAR