藥物分子與主體化合物及生物大分子的相互作用.pdf

1、脫氧核糖核酸(DNA)是生物體中發(fā)揮生物活性的最重要物質之一,是遺傳信息的攜帶者和基因表達的基礎。大多數(shù)抗癌藥物進入體內后都是以DNA為作用靶分子。蛋白質也是生命系統(tǒng)中具有重要生理功能的生物大分子,如血清白蛋白是血漿中含量最豐富的蛋白質,對于藥物分子的藥理作用發(fā)揮具有重要的作用。探討抗腫瘤藥物與DNA和蛋白質的微觀作用模式及規(guī)律,是揭示抗腫瘤藥物誘導腫瘤細胞凋亡微觀作用機制基本和重要的途徑。從淀粉降解得到的環(huán)糊精(cyclodextri

2、n,CD)的分子結構和生物大分子受體部位的結構類似,因此研究環(huán)糊精與一些藥物小分子的相互作用對人們理解與生物大分子相關的生命科學規(guī)律有著重要的意義。
　　等溫滴定微量熱法是現(xiàn)代熱力學和熱化學研究中的重要方法,對生命體系的研究特別是在DNA、蛋白質等大分子與藥物小分子相互作用的研究中有其獨到之處。因此,應用微量熱和波譜學相結合的方法研究生物大分子與藥物小分子之間的相互作用以及生物模型化合物的熱力學性質,對于人類探討生命的本質具有一定

3、的理論基礎價值。
　　本論文作為國家自然科學基金資助項目(No.20773059)的部分工作,具體工作如下:
　　(一)藥物與代表性DNA相互作用的研究
　　298.15 K時,利用等溫滴定微量熱法(ITC)、紫外吸收光譜法(UV)、熒光光譜法(FS)和圓二色譜法(CD)研究了DNA與鹽酸倍他洛爾(BET)在Tris–HCl緩沖溶液中的相互作用。通過量熱學數(shù)據(jù)可以得到藥物分子與生物大分子結合過程的平衡常數(shù)(K)、標準焓

4、變、吉布斯自由能變和熵變等熱力學參數(shù)。對熱力學參數(shù)的分析表明在DNA分子上有兩類結合位點能與鹽酸倍他洛爾分子相結合。根據(jù)紫外、熒光和圓二色光譜對DNA—藥物超分子體系的熱力學行為進行了討論。
　　應用同樣的方法研究了亞葉酸鈣(CaFL)與DNA在緩沖溶液中的相互作用。對熱力學數(shù)據(jù)進行分析可知在DNA分子上有兩類結合位點可與FL2陰離子相結合。其中,一類結合過程是熵驅動,且與磷酸基團發(fā)生作用;另一類結合則是以熵效應為主的熵焓協(xié)同驅動

5、過程,藥物配體主要與DNA上的堿基對相互作用。通過光譜學信息討論了DNA—藥物超分子體系的熱力學行為。
　　(二)藥物與牛血清白蛋白(BSA)相互作用的研究
　　應用ITC和CD研究了抗腫瘤藥物氧化苦參堿(OMT)與BSA的相互作用,并討論了二者結合過程熱力學性質的改變。結果表明,BSA大分子上存在可結合OMT分子的兩類位點。第一類結合是熵驅動過程;第二類結合則是熵驅動為主的焓熵協(xié)同驅動過程。圓二色譜結果表明,OMT與BSA

6、的相互作用均導致了蛋白質二級結構構象及不同結構單元相對含量的變化。
　　應用ITC, CD, UV研究了BET與BSA的結合反應。熱力學結果表明,BSA大分子上存在可結合BET分子的兩類位點。第一類結合屬于熵驅動過程,而第二類結合則是焓驅動過程。光譜試驗結果用于研究BSA?BET在溶液中的結構,并且有利于理解熱力學數(shù)據(jù)。
　　利用同樣的方法研究了CaFL與BSA的結合反應。熱力學結果表明,BSA大分子上存在可結合FL2?陰離

7、子的兩類位點。第一類結合是熵驅動過程,而第二類結合則是以焓效應為主的熵焓協(xié)同驅動過程。光譜試驗結果表明在溶液中BSA和藥物可以形成超分子體系。
　　(三)抗腫瘤藥物白藜蘆醇(RES)與環(huán)糊精包結作用的熱力學研究
　　應用滴定式微量熱法對α?,β?,γ?,Mβ?環(huán)糊精與白藜蘆醇在水溶液中的包結作用進行了研究。試驗結果表明,各式環(huán)糊精與RES都形成化學計量比為1:1的包合物。包結過程驅動力的不同與環(huán)糊精分子內疏水空腔的大小以及白