TH方案加或不加貝伐單抗治療88例Her-2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床療效分析.pdf

1、乳腺癌已成為世界范圍內(nèi)最常見(jiàn)的女性惡性腫瘤，居女性癌癥相關(guān)死亡病因的第2位。乳腺癌是一個(gè)復(fù)雜的異質(zhì)性疾病，按特殊基因表達(dá)不同可分為5種不同亞型乳腺癌:LuminarA、Luminar B、Her-2陽(yáng)性、Claudin-low和Basal-like，其中20％～65％的乳腺癌病人人表皮生長(zhǎng)因子受體-2(Human Epidermal Growth Factor Receptor-2，Her-2)過(guò)表達(dá)[1]。Her-2的異常表達(dá)與乳腺癌

2、的侵襲轉(zhuǎn)移、治療抵抗及不良預(yù)后密切相關(guān)。早期診斷、手術(shù)后放療、化療和內(nèi)分泌治療等綜合手段的應(yīng)用僅使乳腺癌病死率呈下降趨勢(shì)，但對(duì)乳腺癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，尤其遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無(wú)顯著的作用。腫瘤的分子靶向治療(MolecularTargeted Therapy)是繼手術(shù)、放療和化療三大傳統(tǒng)模式之后，作為腫瘤治療的一種全新的生物治療模式。針對(duì)可能導(dǎo)致細(xì)胞癌變的靶點(diǎn)，通過(guò)特異性干擾參與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的分子功能，從分子水平逆轉(zhuǎn)腫瘤的惡性生物學(xué)行為，進(jìn)而阻斷腫瘤生

3、長(zhǎng)和播散。貝伐單抗和曲妥珠單抗是1998年以來(lái)被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and DrugAdministration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)并先后進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)用于乳腺癌治療分子靶向藥物的單克隆抗體。貝伐單抗或曲妥珠單抗與化療藥物聯(lián)合使用治療Her-2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌均有療效良好的多篇報(bào)道，但貝伐單抗和曲妥珠單抗兩者聯(lián)合加化療治療Her-2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌國(guó)外報(bào)道較少，國(guó)內(nèi)幾乎沒(méi)有報(bào)道。國(guó)外的相關(guān)研究多來(lái)自于歐美人群，治療模式也參照歐美人

4、群的方案進(jìn)行，中國(guó)人群的乳腺癌生物學(xué)特性與歐美人群的有所不同[2]。因此，有必要將曲妥珠單抗聯(lián)合貝伐單抗加紫杉醇方案針對(duì)中國(guó)地區(qū)特有的生物學(xué)特性的乳腺癌進(jìn)行研究。
　　目的:本研究回顧性探討了曲妥珠單抗(Trastuzumab)聯(lián)合貝伐單抗(Bevacizumab，BV)加紫杉醇方案與單獨(dú)曲妥珠單抗加紫杉醇方案治療Her-2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效和不良反應(yīng)。
　　方法:本研究回顧性分析2010年1月至2011年5月在海南省海

5、口市人民醫(yī)院腫瘤科入院的Her-2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌女性患者88例，其中Her-2檢驗(yàn)，免疫組化法(IHC)(++)，且熒光原位雜交法(FISH)(+)42例，IHC(+++)46例。其中43例采用曲妥珠單抗加紫杉醇治療（即TH方案，簡(jiǎn)稱(chēng)曲妥珠單抗組），45例采用曲妥珠單抗聯(lián)合貝伐單抗加紫杉醇治療（即TH方案加貝伐單抗，簡(jiǎn)稱(chēng)曲妥珠單抗聯(lián)合貝伐單抗組）。曲妥珠單抗組治療方案:曲妥珠單抗的首次劑量為4mg/kg，以后劑量為2mg/kg，每周1

6、次，連續(xù)治療，療程7-14周;紫杉醇175mg/m2，靜滴，每3周為1周期，至少連續(xù)治療3個(gè)周期，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可接受毒副反應(yīng)，同時(shí)給予止吐，規(guī)范抗過(guò)敏等治療。病人出現(xiàn)疾病進(jìn)展后若能耐受改用其他方案化療。曲妥珠單抗聯(lián)合貝伐單抗組治療方案:曲妥珠單抗及紫杉醇的用藥方法同對(duì)照組;貝伐單抗10mg/kg，每2周1次，4周為1周期，連續(xù)治療3周期。病人出現(xiàn)疾病進(jìn)展后若能耐受改用其他方案化療。每6周復(fù)查1次，病人治療后按照完全緩解(Comp

7、lete Response，CR)，部分緩解(Partial response，PR)，穩(wěn)定(Stable Disease，SD)，進(jìn)展(ProgressiveDisease，PD)等分類(lèi)，收集和計(jì)算總有效率(Overall Response Rate，ORR)、臨床獲益率(Clinical Benefit Rate，CBR)，疾病進(jìn)展時(shí)間(Time to Progression，TTP)和無(wú)進(jìn)展生存期(Progress Free Su

8、rvival，PFS)等指標(biāo)并評(píng)價(jià)毒副反應(yīng)。
　　結(jié)果:與曲妥珠單抗組比，曲妥珠單抗聯(lián)合貝伐單抗組的年齡、體重指數(shù)、身體狀況評(píng)分、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位和轉(zhuǎn)移部位的數(shù)量無(wú)顯著差異（P＞0.05）。
　　曲妥珠單抗組1例完全緩解(2.3％)，部分緩解9例(20.0％)，9例緩解的中位數(shù)時(shí)間為6個(gè)月，穩(wěn)定期超過(guò)6個(gè)月13例(30.2％)，13例穩(wěn)定期的中位數(shù)時(shí)間為10.5個(gè)月，穩(wěn)定期低于6個(gè)月12例(27.9％)，病情進(jìn)展8例(18.6％

9、)。
　　曲妥珠單抗聯(lián)合貝伐單抗組2例完全緩解(4.7％)，部分緩解19例(42.2％)，19例緩解的中位數(shù)時(shí)間為6.9個(gè)月，穩(wěn)定期超過(guò)6個(gè)月15例(33.3％)，15例的中位數(shù)時(shí)間為13.8個(gè)月，穩(wěn)定期低于6個(gè)月7例(15.6％)，病情進(jìn)展2例(4.4％)。
　　曲妥珠單抗組中曲妥珠單抗的治療周期中位數(shù)為10.0周（范圍7-14周），曲妥珠單抗聯(lián)合貝伐單抗組中曲妥珠單抗的治療周期中位數(shù)為11.0周（范圍8-14周）。與曲妥

10、珠單抗組比，曲妥珠單抗聯(lián)合貝伐單抗組中曲妥珠單抗的治療時(shí)間、PR和SD≥6mo的中位數(shù)無(wú)顯著差異（P＞0.05）;部分緩解病例顯著增高(9/43 vs.19/45 x2=4.60,P＜0.05)，病情進(jìn)展例數(shù)顯著減少(8/43vs.2/45，x2=4.38，P＜0.05)。
　　曲妥珠單抗組總有效率(ORR)為23.3％(10/43)，臨床獲益率(CBR)為53.5％(23/43);曲妥珠單抗聯(lián)合貝伐單抗組ORR為46.7％(21

11、/45)，CBR為80.0％(36/45)。與曲妥珠單抗組比，曲妥珠單抗聯(lián)合貝伐單抗組的ORR(10/43 vs.21/45,x2=9.58,P＜0.05)和CBR(23/43 vs.36/45,x2=6.99，P＜0.05)顯著提高。
　　Kaplan-Meier生存曲線(xiàn)顯示曲妥珠單抗組和曲妥珠單抗聯(lián)合貝伐單抗組的無(wú)進(jìn)展生存期中位數(shù)分別為7.3個(gè)月（95％的可信區(qū)間6-14個(gè)月）和17.5個(gè)月（95％的可信區(qū)間16-23個(gè)月），

12、并有顯著差異(P＜0.05)。
　　兩組病人經(jīng)治療后出現(xiàn)的不良反應(yīng)大多是發(fā)生在首次給藥時(shí)，重復(fù)給藥再次發(fā)生不良反應(yīng)的病人共計(jì)3例。兩組病人無(wú)1例出現(xiàn)5級(jí)不良反應(yīng)，主要為2-4級(jí)。曲妥珠單抗組的不良反應(yīng)總發(fā)生率為79.1％(34/43)，其中惡心/嘔吐發(fā)生為19例(38.8％)，18例為2-3級(jí)，1例為4級(jí);貧血發(fā)生為2例(4.7％)，2例分別為2和3級(jí);中性粒細(xì)胞減少2例(4.7％)、神經(jīng)病變、心律失常、血清白蛋白降低、谷丙轉(zhuǎn)氨酶

13、/谷草轉(zhuǎn)氨酶（ALT/AST）升高、腹痛/腹瀉、疲勞、肌肉酸痛、心悸/胸悶氣短、心電圖ST-T改變、過(guò)敏及發(fā)熱的發(fā)生均為1例。曲妥珠單抗聯(lián)合貝伐單抗組的不良反應(yīng)總發(fā)生率為80.0％(36/45)，其中惡心/嘔吐發(fā)生為21例(46.7％)，20例為2-3級(jí)，1例為4級(jí);貧血發(fā)生為3例(6.6％)，2例為2級(jí)，1例為3級(jí);中性粒細(xì)胞減少發(fā)生2例(4.4％);神經(jīng)病變發(fā)生2例(4.4％);心律失常、血清白蛋白降低、ALT/AST升高、腹痛/腹