蜘蛛香總環(huán)烯醚萜類成分急性毒性及長期毒性安全性評價研究.pdf

1、目的:
　　 通過開展蜘蛛香總環(huán)烯醚萜類成分的急性毒性實驗研究和長期毒性實驗研究，對蜘蛛香總環(huán)烯醚萜類成分的安全性用藥作出評價。
　　 方法:
　　 急性毒性研究中，單次灌胃KM小鼠蜘蛛香總環(huán)烯醚萜類成分(3200mg/kg)，并與溶媒對照組(0.5％CMC-Na)比較，持續(xù)14天密切觀測小鼠的體重、飲食、毒性反應(yīng)以及死亡率。長期毒性研究中，將SD大鼠隨機分為4組，每組40只，雌雄各半，分別為溶媒對照組、蜘蛛香總

2、環(huán)烯醚萜類成分低劑量組(24mg/kg.bw)、中劑量組(96mg/kg.bw)和高劑量組(120mg/kg.bw)。每天定時灌胃給藥1次，每周給藥6天，連續(xù)給藥3個月。每周測體重、攝食量1次，并根據(jù)體重調(diào)整給藥量，每天進(jìn)行籠旁觀察。于給藥第1.5個月、3個月、恢復(fù)期兩周結(jié)束時分別處死動物10只、20只、10只（每組雌雄各半），采血進(jìn)行血液學(xué)、血液生化學(xué)、血液電解質(zhì)等指標(biāo)檢測以及組織病理學(xué)檢查。
　　 結(jié)果:
　　 急性

3、毒性預(yù)實驗及正式實驗研究發(fā)現(xiàn)，小鼠對蜘蛛香總環(huán)烯醚萜類成分的最大耐受量是3200mg/kg，小鼠沒有出現(xiàn)死亡和一般行為的異常，與溶媒對照組相比體重沒有顯著性差異(P＞0.05)。
　　 長期毒性實驗研究結(jié)果表明，整個實驗周期中大鼠一般行為沒有出現(xiàn)異常和死亡情況，各用藥組與對照組大鼠的體重相比也沒有顯著差異(P＞0.05)。飼料消耗量除了第1周雄鼠低劑量組(P＜0.05)、第2周雄鼠低劑量組(P＜0.01)和高劑量組(P＜0.05

4、)及第3周雄鼠低劑量(P＜0.05)和雌鼠高劑量組(P＜0.05)比溶媒對照組高外，其余時期雌雄大鼠各劑量組飼料消耗量與溶媒對照組比較，均無顯著性差異(P＞0.05)，開始幾周飼料出現(xiàn)消耗差異是動物的過性，以后動物逐漸適應(yīng)，說明蜘蛛香總環(huán)烯醚萜類成分對飼料消耗量無明顯影響。
　　 血液學(xué)中，實驗中期雌性大鼠高劑量組網(wǎng)織紅細(xì)胞稍高(Ret)(P＜0.05)，但在實驗?zāi)┢诤突謴?fù)期中未出現(xiàn)差異，說明這是動物的過性，非藥物引起的;實驗?zāi)?/p>

5、期，雌性大鼠低劑量組的平均紅細(xì)胞體積(MCV)(P＜0.01)和平均血紅蛋白(MCH)(P＜0.01)比溶媒對照組的高，雌性大鼠中劑量組的平均血紅蛋白(P＜0.05)及高劑量組中性粒細(xì)胞(N)(P＜0.05)和淋巴細(xì)胞(L)(P＜0.05)稍高，但是均在正常范圍內(nèi)波動，說明蜘蛛香總環(huán)烯醚萜成分對大鼠血液學(xué)無明顯影響;血液生化中，實驗中期雌性大鼠中劑量組血糖(Urea)偏低(P＜0.05)，但是在正常范圍內(nèi)波動，實驗?zāi)┢谛坌源笫笾袆┝拷M尿

6、素氮(Urea)偏低(P＜0.01)，但在正常范圍內(nèi)波動，雖有統(tǒng)計學(xué)意義但無生物學(xué)意義;恢復(fù)期雄性大鼠高劑量組的總膽紅素(TBIL)偏高(P＜0.05)，但中劑量卻比溶媒對照組低，無量效關(guān)系，所以藥物的延遲毒性對大鼠總膽紅素?zé)o明顯影響。
　　 臟器系統(tǒng)中，實驗中期雌性大鼠中劑量組心臟系數(shù)低，但高劑量組未出現(xiàn)差異，在實驗?zāi)┢谝参闯霈F(xiàn)心臟系數(shù)偏低的現(xiàn)象，這可能是過性，非藥物引起的。實驗?zāi)┢?，雌性大鼠高劑量脾臟系數(shù)增大，但在正常范圍內(nèi)

7、波動，但病例組織學(xué)無變化，恢復(fù)期也未出現(xiàn)差異;恢復(fù)期雌性大鼠中劑量子宮偏大，可能個別雌性大鼠處于動情期，子宮充盈增生引起，高劑量組未出現(xiàn)動物子宮增大，子宮增大與受試物延遲毒性無關(guān)。
　　 病理組織學(xué)大體解剖發(fā)現(xiàn)實驗中期、末期、恢復(fù)期各受試組動物臟器組織未見明顯病理改變。光鏡檢查發(fā)現(xiàn)實驗?zāi)┢诖笫笥?例心肌單核細(xì)胞浸潤和7例肝細(xì)胞脂肪變性，恢復(fù)期4例肝細(xì)胞脂肪變性，屬于大鼠的自發(fā)病變，并且溶媒對照組發(fā)病率高于高劑量組，與蜘蛛香總環(huán)烯