小劑量利妥昔單抗治療復發(fā)-難治性兒童和成人免疫性血小板減少癥臨床療效觀察.pdf

1、研究背景和目的:免疫性血小板減少癥(immune thrombocytopenia，ITP)是血液系統(tǒng)常見的自身免疫性疾病，包括原發(fā)性免疫性血小板減少癥和繼發(fā)性免疫性血小板減少癥2種，后者可繼發(fā)于結(jié)締組織病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、干燥綜合癥((pSS),Evans綜合征等。原發(fā)性免疫性血小板減少癥的特點是產(chǎn)生針對血小板表面的GPⅡb/Ⅲa,GPIb/Ⅸ等抗原的自身抗體。常用的治療策略包括糖皮質(zhì)激素和/或細胞毒制劑等非特異性治療，治療

2、相關(guān)的毒性大，療效不持久。由于B淋巴細胞在免疫性血小板減少癥的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用，除了產(chǎn)生自身抗體外，還能發(fā)揮抗原遞呈功能，分泌細胞因子等作用，基于以上原因，故根除產(chǎn)生自身抗體的B淋巴細胞是一種特異性治療方法。利妥昔單抗(rituximab，美羅華)是人鼠嵌合的抗CD20單克隆抗體，能從外周血、骨髓和淋巴結(jié)中根除CD20+的B淋巴細胞。標準劑量方案為375mg/m2，每周1次，共4次，此方案來源于治療惡性淋巴瘤，但費用大，第一次輸注

3、相關(guān)反應發(fā)生高。由于ITP患者體內(nèi)B淋巴細胞同惡性淋巴瘤相比，其生物學性狀不同，數(shù)量明顯減少，故小劑量利妥昔單抗可能達到治療目的。目前小劑量利妥昔單抗方案有兩種，一種是利妥昔單抗1OOmg，每周一次，共4次;另一種是375mg/m2，僅用一次，費用較標準劑量明顯降低?；谝陨显颍局行倪M行了前瞻性、單中心、非隨機對照臨床試驗研究小劑量利妥昔單抗治療免疫性血小板減少癥的療效和安全性。探討小劑量利妥昔單抗治療復發(fā)或難治性ITP(原發(fā)性或繼

4、發(fā)性)的臨床療效、安全性以及臨床資料和實驗室檢查對療效的影響。
　　 方法：采用小劑量利妥昔單抗(A組:100mg,每周一次，共4次;和B組:375mg/m2，僅用一次)分別治療46例和25例復發(fā)/難治性ITP患者，其中原發(fā)性ITP患者63例，繼發(fā)于干燥綜合征和系統(tǒng)性紅斑狼瘡各1例，Evans綜合癥4例，血栓性血小板減少性紫癜(TTP)2例。療效評價依據(jù)國際ITP工作組制定療效標準，分為完全反應(complete respons

5、e CR)、有效(response R)和無效(no response.NR)。治療第一個月每周復查血常規(guī)，在第2-6個月每2周復查血常規(guī)，以后每個月復查血常規(guī)一次來評價療效。分別于治療前、治療后1,3,6,9個月復查外周血免疫球蛋白、血小板相關(guān)抗體、流式細胞技術(shù)測CD19+CD20+B，CD3+T，CD3+CD4+T，CD3+CD8+T和CD3-CD56+T淋巴細胞數(shù)量。
　　 結(jié)果：1.成年人免疫性血小板減少癥療效評價:①在

6、1OOmg次/周x4次用藥組:32個患者中，其中原發(fā)性ITP患者28例，繼發(fā)性ITP患者4例。CR和R分別為8/32(25％)和14/32(44％)，達CR和R的中位時間分別為66天和40天，中位隨訪時間為341(52447)天。總有效率22/32(69％)。復發(fā)3例，此3例均須進一步治療。②在375mg/m2x1次用藥組:21個患者中，其中原發(fā)性ITP患者18例，繼發(fā)性ITP患者3例。CR和R分別為5/21(24％)和5/21(24％

7、)，達CR和R的中位時間分別為19和35天，中位隨訪時間為145(5-335)天，總有效率10/21(48％)。復發(fā)1例，須進一步治療。2.兒童免疫性血小板減少癥療效評價:①1OOmmg次/周X4次用藥組:共14例患者均為原發(fā)性ITP。CR和R分別為2/14(14％)和6/14(43％)，達CR和R的中位時間分別為71天和74天，中位隨訪時間為236(57-395)天?？傆行?/14(57％)。4例復發(fā)，需藥物治療。②在375mg/m

8、2×1次用藥組:4個患者，其中原發(fā)性ITP患者3例，TTP患者1例。CR和NR分別為2/4(50％)和2/4(50％)，達CR中位時間分別為104天，中位隨訪時間為267天，總有效率2/4(50％)。無復發(fā)。無效的2例未接受進一步治療。3.兩組治療方法對兒童和成年人ITP患者的無復發(fā)生存(RFS)無差異。無任何臨床參數(shù)能預示療效和復發(fā)。治療前后免疫球蛋白定量、CD3+T,CD3+CD4+T,CD3+CD8+T和CD3"CD56+T淋巴細

9、胞數(shù)量差異無統(tǒng)計學意義。治療后的CD19+CD20+細胞計數(shù)與治療前相比明顯減少(p<0.001)。血小板相關(guān)抗體PAIgG治療后比治療前減低(p<0.05)。4.全部71例患者均無明顯的不良反應。5例患者行利妥昔單抗再治療，其中2例復發(fā)后行再治療，另2例維持治療，1例患者挽救治療。
　　 結(jié)論：小劑量利妥昔單抗可能是一種高效、安全治療對糖皮質(zhì)激素和或免疫球蛋白無效/復發(fā)、難治性的免疫性血小板減少癥的藥物，可以在切脾前作為二線治