非小細胞肺癌區(qū)域轉移淋巴結包膜外侵對臨床靶區(qū)勾畫的研究.pdf

1、研究背景：大約70％的非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者需要接受放射治療，而放療失敗的主要原因是靶區(qū)設置不合理，照射野太小會直接導致放療脫靶；照射野太大一方面加重了正常組織的放射損傷，另一方面又限制了靶區(qū)劑量的追加。近年來，臨床應用的三維適形放療(three dimensionalconformal radiotherapy,3DCRT)和調強放療(intensity modulated

2、 radiotherapy,IMRT)等精確放療技術使放療劑量的提高成為可能，但由于該放療技術對靶區(qū)的高度適形和靶區(qū)邊緣劑量銳減，這就要求靶區(qū)的確定要有更高的精度。 1993年ICRU規(guī)定了照射靶區(qū)分為大體腫瘤靶區(qū)(gross tumor volume，GTV)、臨床靶區(qū)(clinical target volume，CTV)和計劃靶區(qū)(planning target volume，PTV)。GTV是指臨床檢查或影像學所能確定的

3、腫瘤范圍，包括原發(fā)腫瘤(GTV-P)和區(qū)域轉移的淋巴結(GTV-N)。CTV是指GTV加上亞臨床病灶的范圍，同樣包括原發(fā)腫瘤的CTV(CTV-P)和區(qū)域淋巴結的CTV(CTV-N)。PTV包括CTV加上器官自主運動和不自主運動的范圍以及擺位誤差。放療時需要在GTV外再擴大一定范圍至CTV，要求包括肉眼腫瘤周圍的亞臨床病灶，即可能的顯微鏡下侵襲范圍。這個范圍在臨床上是看不到的，并且受檢查方法、腫瘤的生物特性、組織學類型、解剖關系等影響。淋

4、巴結包膜外侵(extracapsular spread，ECS)一般指轉移的腫瘤細胞突破受侵的淋巴結包膜而侵犯其周圍組織。在NSCLC的原發(fā)灶照射時，一般在肉眼腫瘤區(qū)域外放10mm作為CTV,因為ECS的原因，淋巴結的CTV也應包括轉移的淋巴結和顯微鏡下可見的亞臨床腫瘤病變以及可能發(fā)生轉移的部位。然而在精確放療中，外放范圍尚未有定論，對于轉移淋巴結多數學者認為無需外放。至今為止，根據病理學轉移淋巴結包膜外侵指導淋巴結CTV勾畫的研究在國

5、內外鮮有報道。 研究目的：通過對NSCLC患者區(qū)域轉移淋巴結ECS的研究，探討ECS在淋巴結CTV勾畫中的意義。 研究方法：2003年1月至2004年12月，101例在山東省腫瘤醫(yī)院接受根治性肺癌切除術治療的NSCLC有區(qū)域淋巴結轉移的患者，男性77例、女性24例，年齡31～78歲，中位年齡64歲。術前分期均≤Ⅲ期，其中肺葉切除82例，一側全肺切除19例。常規(guī)行區(qū)域淋巴結清掃，包括術前CT上顯示的淋巴結以及術中疑為受侵的

6、淋巴結，送檢淋巴結按照引流區(qū)域不同分組匯報。分離、收集的淋巴結要求取材完整，周圍均附帶脂肪或其他組織。采用10％中性福爾馬林固定液固定標本，全自動脫水機自動脫水，石蠟包埋，切片厚5um，常規(guī)HE染色，病理切片制作過程中無任何損害。術后病理示鱗癌40例、腺癌43例、腺鱗癌8例、其他病理類型10例。切片由病理科醫(yī)生在顯微鏡下觀察、定位轉移淋巴結的邊界，即確定受侵淋巴結的包膜，并在同一倍數下移動切片，以淋巴結包膜為起點觀察至微侵襲灶最遠處作定

7、位，用顯微鏡下游標卡尺的數值之差作為浸潤的距離并作記錄。采用SPSS10.0統計軟件進行分析。淋巴結ECS與原發(fā)腫瘤分期、腫瘤分級的關系均采用Spearman等級相關分析方法，與淋巴結大小的相關性采用Pearson相關分析。不同病理類型淋巴結的侵襲范圍對比應用單因素方差分析，不同腫瘤分級淋巴結的侵襲范圍對比應用X<'2>檢驗，不同解剖部位淋巴結的侵襲范圍比較選用成組資料t檢驗的分析方法。 研究結果：所有符合條件的NSCLC病例共

8、檢測出640枚轉移淋巴結，其中214枚淋巴結侵出包膜外，具體研究結果如下。 一、640枚轉移淋巴結的研究結果1．640枚轉移淋巴結ECS的分布特征：242例病人中轉移淋巴結發(fā)現有ECS的病例共10l例(41.7％)，640枚轉移淋巴結中發(fā)現有ECS的淋巴結共214枚(33.4％)， ECS的發(fā)生率在不同大小淋巴結組間差異性顯著(P=0.005)，而在不同N分期組間、組織學類型組間及不同分化程度組間比較均無統計學差異。 2

9、．淋巴結ECS與轉移淋巴結大小的關系：研究結果發(fā)現，轉移淋巴結ECS的距離與淋巴結的大小有正相關關系(P<0.01)。ECS范圍在<10mm組、10-19mm組和20-30mm組的平均值分別為0.5mm、0.6mm和1.6mm，三組間的比較有統計學差異(P=0.000)。三組ECS 95％的侵襲范圍分別為2.5mm、3.0mm和8.0mm。 3．淋巴結ECS與轉移淋巴結分期的關系：ECS范圍在N1組和N2組的平均值分別為0.6m

10、m和0.8mm，兩組間的比較有統計學差異(P=0.029)。兩組ECS 95％的侵襲范圍分別為2.8mm和4.7mm。 4．淋巴結ECS與轉移淋巴結解剖位置的關系：ECS范圍在同側肺門組、支氣管旁組、隆突下組、同側縱隔組和其他部位組的平均值分別為0.8mm、0.6mm、0.5mm、0.6mm和0.6mm，五組間的比較無統計學差異(P=0.334)。五組ECS 95％的侵襲范圍分別為3.8mm、4.2mm、2.2mm、2.7mm和

11、2.9mm。 5．淋巴結ECS與轉移淋巴結組織學類型、分化程度的關系：ECS范圍在鱗癌組、腺癌組、腺鱗癌組和其他病理類型組的平均值分別為0.7mm、0.7mm、0.5mm和0.5mm，四組間的比較無統計學差異(P=0.514)。然而，ECS范圍在高分化組、中分化組、低分化組和其他組的平均值分別為0.3mm、0.6mm、1.0mm和0.6mm，四組間的比較有統計學差異(P=0.002)。ECS 95％的侵襲范圍分別為2.1mm、3

12、.2mm、5.0mm和3.9mm。 二、214枚ECS轉移淋巴結的研究結果1．淋巴結ECS與腫瘤分級的關系：轉移淋巴結發(fā)生包膜外侵與腫瘤分級有明顯相關性(r=0.142，P<0.05)；低、中、高分化的鱗癌和腺癌淋巴結外侵范圍有顯著性差別(X<'2>=18.010，P<0.05)。腺鱗癌與其他病理類型淋巴結數目較少，未行統計學分析。 2．淋巴結ECS與原發(fā)腫瘤及區(qū)域淋巴結分期的關系：淋巴結ECS與T和N分期均有明顯相關性

13、(X<'2>=9.716，P<0.05；X<'2>=8.524，P<0.05)。 3．淋巴結ECS與轉移淋巴結的大小、分組及解剖部位的關系：214枚淋巴結最大外侵距離在0.05mm到12.00mm之間；腫瘤侵出包膜的距離與淋巴結大小有相關性(r=0.645，P<0.01)，淋巴結越大侵出包膜距離呈增大之勢；鱗癌、腺癌淋巴結的外侵范圍與淋巴結分組及解剖部位無關(t=-0.461。P>0.05)。 4．淋巴結ECS與病理學類

14、型的關系：通過術后病理證實，分為鱗癌、腺癌、腺鱗癌及其他類型四組。單因素方差分析顯示鱗癌、腺癌、腺鱗癌三組淋巴結侵襲范圍的對比無統計學意義(F=0.875，P>0.05)：顯微鏡下侵襲范圍數值分布上，鱗癌淋巴結的95％侵襲范圍為5.92mm，腺癌為5.00mm，腺鱗癌為6.50mm5．淋巴結ECS與原發(fā)腫瘤部位的關系：214枚淋巴結ECS與原發(fā)腫瘤的部位無明顯相關性(F=1.269，P>0.05)。 研究結論：精確放射治療的主要

15、作用一是提高靶區(qū)的照射精度和照射劑量，并力求靶區(qū)的劑量分布符合臨床要求；二是降低靶區(qū)周圍正常組織的受照劑量，從而減輕放射損傷。要實現以上的關鍵是要有精確的靶區(qū)勾畫，而要實現此目的最重要的是要準確確定靶區(qū)邊界。目前的靶區(qū)定位主要依賴CT技術，尚不能將腫瘤和正常組織的界限絕對分清。本課題旨在精確勾畫NSCLC轉移淋巴結的CTV。本研究表明淋巴結ECS的最大侵襲距離與腫瘤分級、T分期、N分期及淋巴結大小均存在明顯相關性，淋巴結越大最大侵襲距離

16、越長，而與原發(fā)腫瘤位置、淋巴結的解剖位置無相關性。資料顯示640枚轉移淋巴結中有214枚淋巴結外侵，如果按照有些作者認為的CTV-N不外放邊界，會有214枚淋巴結的靶區(qū)勾畫不準確(33.4％)，從而可能導致放射治療的失敗。筆者認為在行3DCRT和IMRT等精確放療技術時，轉移淋巴結的CTV勾畫應將淋巴結外侵出的包膜距離因素考慮在內。鱗癌淋巴結95％的侵襲范圍為5.92mm，腺癌為5.00mm，腺鱗癌為6.50mm。目前的靶區(qū)定位主要依賴