抗菌藥物應(yīng)用原則與技巧

1、抗菌藥物應(yīng)用原則與技巧,山東省立醫(yī)院 薛立福,原則： 技巧：,1)  殺菌力是用藥首要條件2)  安全性3)  價(jià)格低廉4)  使用方便5) 不濫用6) 注意相互作用,1) PK/PD實(shí)用性 時(shí)間依賴(lài)性藥物 濃度依賴(lài)性藥物 2) 靶位濃度在治療中的意義 全身用藥后感染部位濃度 局部用藥意義

2、 細(xì)胞內(nèi)病原體治療 3)降級(jí)療法 4)細(xì)菌耐藥與對(duì)策 機(jī)理 對(duì)策 MPC新概念 5)經(jīng)驗(yàn)用藥 病原診斷在治療中的實(shí)際意義 菌群分布及選藥技巧依從性,抗菌藥物是近年來(lái)臨床應(yīng)用最廣泛、進(jìn)展最快的藥物，WHO調(diào)查17個(gè)國(guó)家發(fā)現(xiàn)有30%以上住院患者用過(guò)抗感染藥物。我國(guó)應(yīng)用率占30%—60%—80%，所用金額占各種藥物之首。 而50年代，抗菌藥物只有四素（青、鏈、紅、氯）現(xiàn)在抗

3、菌藥物有200余種，各種劑型、不同名稱(chēng)，已達(dá)數(shù)百種，令人眼花繚亂。濫用結(jié)果使耐藥菌叢出不窮，人們?cè)侔l(fā)明新的抗生素，新耐藥菌又出現(xiàn)，真是“道高一尺魔高一丈”。 研究一種新藥需十幾年，而耐藥產(chǎn)生僅數(shù)月或幾年，我們已經(jīng)面臨著后抗生素時(shí)代，專(zhuān)家預(yù)言：近10年不會(huì)有許多新抗菌素問(wèn)世，我們面臨著實(shí)際問(wèn)題是：如何合理珍惜使用這些武器維護(hù)其強(qiáng)有力的殺傷力，為人類(lèi)造福。,應(yīng) 用 原 則,一、藥物殺傷力是控制感染 最重要因素（療

4、效）,致病菌對(duì)不同藥物敏感性不同，判斷殺菌力的客觀指標(biāo)是最低抑菌濃度（MIC）和最低殺菌濃度（MBC）MIC50 ：試驗(yàn)中50%受試菌被抑制MIC90 ：試驗(yàn)中90%受試菌被抑制MBC :試驗(yàn)中活菌減少99%以上 如何分析試驗(yàn)結(jié)果：高敏（S）常規(guī)用藥時(shí)達(dá)到平均血濃度超過(guò)對(duì)細(xì)菌MIC五倍以上中敏（I）常規(guī)用藥時(shí)達(dá)到平均血濃度相當(dāng)于或略高于細(xì)菌MIC耐藥（R）常規(guī)用藥時(shí)達(dá)到平均血濃度低于細(xì)菌MIC或產(chǎn)生滅活酶,一、安全性（低

5、毒）,在考慮抗菌藥物療效同時(shí)應(yīng)想到不良反應(yīng)我國(guó)殘疾人有0.5億，1/3為聽(tīng)力殘疾，其中60%與藥物有關(guān)我國(guó)藥物不良反應(yīng)（Adrerse Drug Reaction ADR）監(jiān)測(cè)中心報(bào)告1833例藥源性疾病死亡率1.6%，其中抗菌藥物引起占首位，225例藥源性疾病死亡有抗菌藥物引起者占43.1%抗結(jié)核藥占33%，氨基糖甙類(lèi)占20.6%，還有致畸、肝腎功能損傷等。,ADR分為：,A類(lèi)：量變性異常（正常劑量下）B類(lèi)：質(zhì)變性異常（與劑量

6、藥理無(wú)關(guān)）,內(nèi)酰胺類(lèi)： A類(lèi) 青霉素→N系統(tǒng) 一代頭胞→腎 B類(lèi)：休克 氨基糖苷類(lèi)： A類(lèi) 腎 耳 大環(huán)類(lèi)： A類(lèi) 腸胃 肝 耳（老年腎功不良偶發(fā)耳聾） 喹諾酮類(lèi): A類(lèi) 消化道

7、 神經(jīng)系統(tǒng) 關(guān)節(jié) B類(lèi) 光敏,一、價(jià)低（價(jià)廉）,青霉素400萬(wàn) 2.2元哌拉西林 2G 6.8元氯唑西林 1G 21元環(huán)丙沙星 02（支） 16.5元氧氟沙星 0.2G（片） 0.3元氧氟沙星 0.2G 18元紅霉素針 0.25G 1.4元慶大霉素

8、針 8萬(wàn) 0.3元,四、使用方便,口服肌注 決定于生物利用度，半衰期靜脈,五、指征明確,非細(xì)菌感染不用（不是對(duì)癥藥，不是抗病毒藥）癌性熱、膠原病、過(guò)敏、病毒感染不用,六、注意藥物相互作用,兩種藥物同時(shí)用時(shí)，可直接理化作用、蛋白結(jié)合點(diǎn)的 競(jìng)爭(zhēng)和置換或藥物代謝酶的誘導(dǎo)，使其中一種藥物受到干擾產(chǎn)生毒性或療效改變。如：氨基糖甙類(lèi)和第一代頭孢菌素單獨(dú)應(yīng)用時(shí)，可產(chǎn)生一定腎毒性，合用時(shí)毒性加劇，二者與強(qiáng)利尿劑呋喃苯胺

9、酸合用更嚴(yán)重。氨基糖苷類(lèi)與利尿酸或呋喃苯胺酸合用→耳毒性喹諾酮類(lèi)與利福平→拮抗喹諾酮類(lèi)與氨茶堿→氨茶堿藥物濃度↑：環(huán)丙沙星+氨茶堿→氨茶堿血藥濃度上升50%,用 藥 技 巧,一、熟知每種藥物的藥代動(dòng)力學(xué)（PK）和藥效動(dòng)力學(xué)（PD）抗菌藥物與其他藥物不同，他的靶位不是人體器官而是致病菌，感染器官是藥物與細(xì)菌斗爭(zhēng)的戰(zhàn)場(chǎng)，因此明了藥物—人體—致病菌之間的相互關(guān)系是合理應(yīng)用抗生素的前提。,,,,,,,吸收分布代謝排泄,不良反

10、應(yīng),感染,吞噬免疫,耐藥,抗菌作用,抗菌藥物,致病菌,抗體,PK是機(jī)體對(duì)藥物的作用：藥物吸收、分布、代謝、排泄PD是藥物對(duì)機(jī)體的作用：劑量與藥效的關(guān)系、藥物對(duì)疾病的療效PAE（抗生素后效應(yīng)）：細(xì)菌在抗生素作用后復(fù)蘇的時(shí)間，抗菌藥物與細(xì)菌短暫接觸，藥物清除后細(xì)菌生長(zhǎng)仍然受到抑制的時(shí)間是藥效學(xué)重要參數(shù)，抑制細(xì)菌蛋白合成的抗菌藥PAE顯著（氨基糖甙類(lèi)、喹諾酮類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、氯霉素、利福平）β-內(nèi)酰胺類(lèi)中除碳青霉烯類(lèi)有PAE其他藥無(wú)或很

11、短。PCAE（抗菌后促白細(xì)胞效應(yīng)）：細(xì)菌與抗菌藥物接觸后菌體變形，易被吞噬細(xì)胞識(shí)別，促進(jìn)吞噬細(xì)胞趨化和釋放溶菌體酶等殺菌物質(zhì)。SME（亞MIC效應(yīng)）：抗菌藥降至MIC以下，細(xì)菌仍被抑制，如氨基糖苷類(lèi)對(duì)葡萄球菌和G-桿菌SME達(dá)1-3h或更長(zhǎng)，大環(huán)內(nèi)酯及喹諾酮類(lèi)也有SME。根據(jù)PK/PD國(guó)外學(xué)者將殺菌作用分為濃度依賴(lài)性與時(shí)間依賴(lài)性藥物。,濃度依賴(lài)性藥物特點(diǎn)：,（1）抑菌活性隨著抗菌藥物濃度升高而增強(qiáng)，當(dāng)藥物峰濃度（Cmax）大于致

12、病菌MIC8-10倍時(shí)，抑菌活性最強(qiáng)。（2）有效顯著的PAE（3）血藥濃度低于MIC（sub-MIC）時(shí)對(duì)致病菌仍有一定的抑菌作用。,時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥物特點(diǎn)：,（1）當(dāng)藥物濃度超過(guò)致病菌的MICU后其抑菌作用并不隨濃度升高而有顯著的增強(qiáng)，而是與抗菌藥物血藥濃度超過(guò)MIC的時(shí)間密切相關(guān)，一般24小時(shí)內(nèi)血藥濃度高于MIC的時(shí)間應(yīng)維持在50%-60%以上（2）僅有一定的PAE或沒(méi)有PAE（3）sub-MIC的血藥濃度一般無(wú)顯著的抑菌作

13、用,為提高療效和細(xì)菌清除率,（1）濃度依賴(lài)性藥物應(yīng)提高Cmax、AUC（藥物曲線下面積）與MIC的比值即：AUIC（2）時(shí)間依賴(lài)性藥物應(yīng)盡可能使血藥濃度超過(guò)MIC的時(shí)間延長(zhǎng)如β-內(nèi)酰胺類(lèi)除碳青霉烯類(lèi)無(wú)PAE頭孢曲松T1/2>7h一次給藥T>MIC12h青霉素及其他頭孢類(lèi)T1/28-10療效達(dá)90%喹諾酮類(lèi)AUC/MIC>125引起副作用明顯，又是濃度依賴(lài)性故不宜一次/日用藥（除半衰期長(zhǎng)藥物）,二、靶位藥物濃度

14、的意義,藥物療效不僅看體外殺菌力，藥物進(jìn)入人體后對(duì)組織穿透力到達(dá)病變部位濃度及停留時(shí)間決定了體內(nèi)殺菌力，以肺部感染為例：,1、全身用藥：,因血-肺，血-支氣管屏障存在，血藥濃度不能反映病變部位的MIC。正常人全身用藥后，支氣管肺組織中藥物濃度為血藥濃度的1/30-1/40，因分子大小脂溶性不同，藥物到達(dá)肺支氣管的濃度不一。易滲入者：大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、氯霉素、利福平、甲氧芐氨嘧啶（TMP）、

15、 甲硝唑次滲入者：氨基糖甙類(lèi)較差者：β-內(nèi)酰胺類(lèi)如：大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、利福平：在痰中為血藥濃度的40%-60%氯霉素、甲氧芐氨嘧啶：脂溶性，甲氧芐氨嘧啶>血濃度氨基糖甙類(lèi)：在痰中為血藥濃度的20%-30%β-內(nèi)酰胺類(lèi):在痰中為血藥濃度的1%-10%克林霉素：能穿透痰中粘蛋白（保護(hù)膜）而殺菌喹諾酮類(lèi)：痰為血濃度的53%-111% 肺組織>血濃度的3-4倍,2、局部用藥方法及臨

16、床意義,（1） 局部用藥理論基礎(chǔ)：,I、感染是細(xì)菌可存在于痰、支氣管粘膜、上皮襯液和肺泡巨噬細(xì)胞內(nèi)，局部藥物濃度低II、治療指數(shù)低的藥物（如：氨基糖甙類(lèi)）不能以提高全身用藥量來(lái)增加局部濃度III、抗菌藥物可被氣道內(nèi)大量膿性分泌物滅活或與分泌物中核蛋白結(jié)合，或被呼吸道定植菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶滅活,（2）提高呼吸道局部抗菌藥濃度方法,I、 支氣管沖洗注藥術(shù)II、氣霧吸入以2mg/kg劑量氣管內(nèi)注入慶大霉素30分后，氣管分泌物中藥

17、物濃度達(dá)480ug/ml，4小時(shí)與6小時(shí)后其濃度分別是43 ug/ml和14ug/ml，同樣劑量霧化吸入后氣道分泌物藥物濃度僅為22ug/ml。注入或霧化吸入頭孢他啶支氣管內(nèi)峰濃度高于大多數(shù)MIC，而且肺內(nèi)停留時(shí)間較長(zhǎng)，注入1g后支氣管粘膜濃度達(dá)1300ug/ml，24小時(shí)后仍有57ug/ml.,3、細(xì)胞內(nèi)病原體治療,立克次體是專(zhuān)性細(xì)胞內(nèi)病原體，衣原體、軍團(tuán)菌有細(xì)胞內(nèi)與細(xì)胞外階段抗菌藥物胞內(nèi)穿透性 （抗菌藥物與PMNL（多形核細(xì)

18、胞）孵育1-2小時(shí)后胞內(nèi)外藥物濃度比值）,抗菌藥物的胞內(nèi)穿透、積蓄、釋放,對(duì)細(xì)胞內(nèi)感染以氨基糖甙類(lèi)/β-內(nèi)酰胺類(lèi)治療失敗時(shí)改用細(xì)胞內(nèi)抗菌藥物能獲得良好療效。,大環(huán)內(nèi)酯類(lèi) 0.5,β-內(nèi)酰胺類(lèi) 12,0.5,12,,,,,不同藥物在體內(nèi)分布示意圖,三、降階梯治療,升級(jí)治療：,開(kāi)始使用一般抗菌藥物，如病情惡化或細(xì)菌耐藥則升級(jí)選用廣譜強(qiáng)力抗菌藥。 原因：先用便宜抗菌藥及害怕細(xì)菌耐藥,降階梯治療：,最快速使用強(qiáng)力廣譜覆蓋

19、素有可能致病菌，以“重拳猛擊”致病菌2-3天后病情控制明確病原后再用窄譜針對(duì)性抗菌藥物，從全過(guò)程而言是減低費(fèi)用、防止耐藥。臨床實(shí)踐證明起始治療不當(dāng)是影響死亡的重要因素，再換用致病菌敏感藥物并不能提高生存率。Alverez-lerma報(bào)道起始治療不足組與治療足夠組病死率分別是24.7%、16.2%（P=0.04）Luna和Kollef分別報(bào)道治療不足與足夠組病死率為91.2%對(duì)37.5%和60.8%對(duì)26.7%（P<0.01）,

20、,,降階梯治療指征：,（1）未經(jīng)抗菌藥治療的社區(qū)獲得性肺炎不用（多數(shù)是非耐藥菌）（2）存在危險(xiǎn)因素（疑似耐藥）如抗菌使用史；侵襲性操作；長(zhǎng)期住院；機(jī)械通氣。（3）高危人群：高齡；低蛋白血癥；腦血管??；休克（4）病情嚴(yán)重程度,如何選擇藥物？,（1）結(jié)合本地細(xì)菌流行病學(xué)和藥敏資料 （2）降級(jí)使用抗菌藥物時(shí)，根據(jù)細(xì)菌藥敏結(jié)果及臨床轉(zhuǎn)歸,一、細(xì)菌耐藥及對(duì)策,1、  機(jī)制：自然耐藥：如多數(shù)G-桿菌對(duì)青霉素G和大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)耐

21、藥，綠膿桿菌對(duì)氨芐西林耐藥獲得性耐藥：原來(lái)對(duì)藥物敏感，接觸藥物后遺傳基因突變或獲得耐藥基因。質(zhì)粒（染色體外的基因成分，決定細(xì)菌耐藥性、毒力和代謝能力）介導(dǎo)發(fā)生率高（10-2）水平傳播，是耐藥的主要類(lèi)型，耐藥基因在接觸抗菌藥后產(chǎn)生染色體介導(dǎo)：發(fā)生率低（10-7）垂直傳播,（1）滅活酶,細(xì)菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶裂介β-內(nèi)酰胺類(lèi)內(nèi)酰胺環(huán)的氨基結(jié)合鏈，使之滅活，是細(xì)菌對(duì)此類(lèi)抗生素耐藥的主要機(jī)制，約占80%I、  廣譜酶：腸桿菌產(chǎn)生

22、，滅活青霉素、頭孢拉定II、甲氧西林酶：腸桿菌科及綠膿桿菌產(chǎn)生水解甲氧西林及相關(guān)青霉素III、羧芐西林酶：銅綠假單胞菌、變形桿菌、陰溝桿菌及牟血腸桿菌科產(chǎn)生。IV、ESBL：克雷白桿菌和大腸埃希菌產(chǎn)生，滅活三代所有頭孢菌素，對(duì)碳青霉烯類(lèi)和頭霉菌素、頭孢美唑、頭孢西丁效果好，也可選用四代頭孢或抑酶復(fù)合劑V、頭孢菌素酶（Ampc酶）：由肺炎克雷白桿菌和大腸埃希菌產(chǎn)生，水解三代頭孢菌素，不被克拉維酸抑制，治療選用四代頭孢、碳青霉烯類(lèi)、

23、氨基糖甙類(lèi)，喹諾酮類(lèi)也可用。VI、卡巴培南酯：屬金屬酶，水解亞胺培南，不受克拉維酸抑制，綠膿桿菌產(chǎn)生。,,,,青霉素,葡萄球菌,β-內(nèi)酰胺酯,殺滅,水解,產(chǎn)生,細(xì)菌是否耐藥決定產(chǎn)酶量及親和力,戰(zhàn)斗結(jié)果：產(chǎn)酶量大，使未水解的青霉素降至MIC以下，則細(xì)菌繼續(xù)存活 產(chǎn)酶量?。何此馇嗝顾厝愿哂贛IC，細(xì)菌滅活,（2） 膜通透性下降（12%）：菌外膜有大量孔蛋白，是充盈著水分的彌散通道，親水性小分子藥物

24、如亞胺培南有較好的通透能力。通道變窄或閉鎖而耐藥。（3） 主動(dòng)泵出：大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物耐藥的主要機(jī)制（4） 靶位改變（8%）：β-內(nèi)酰胺類(lèi)是通過(guò)與細(xì)胞膜上的青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）結(jié)合發(fā)揮抗菌作用，PBPs改變（親和力下降、數(shù)量減少或產(chǎn)生新的PBPs）導(dǎo)致β-內(nèi)酰胺類(lèi)耐藥。（5） 生物被膜形成,2、   對(duì)策,（1）按PK/PD原理合理使用抗生素（2）對(duì)細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)，交替使用抗菌藥物（3）開(kāi)發(fā)新藥

25、（4）控制濫用抗生素（5）選用復(fù)合制劑：克拉維酸、舒巴坦、 他唑巴坦,酶抑制劑與抗生素的復(fù)合制劑兩種藥物藥代動(dòng)力學(xué)應(yīng)相似，抗生素應(yīng)保持血藥濃度高于MIC擴(kuò)大了β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的抗菌譜，增加了抗菌活性。,6、常見(jiàn)耐藥菌的治療,耐藥肺炎鏈球菌的治療,耐藥動(dòng)向：耐青霉素:韓國(guó)79.7%日本65.3%香港61.1%我國(guó)

26、8.8-22.5%近期42.7%ATS建議：MIC≤2mg/l可選用頭孢呋新、阿莫西林（1g q8h）阿莫西林/克拉維酸（875mg 2次/d）頭孢塞肟、頭孢曲松、氨芐西林/舒巴坦、新喹諾酮MIC≥4mg/l永新喹諾酮類(lèi)、萬(wàn)古霉素、克林霉素。我國(guó)：非高耐藥株仍可用青霉素,銅綠假單胞菌耐藥及對(duì)策：,耐藥多種方式如產(chǎn)多種ESBL、AMPC酶、金屬酶、孔蛋白通道變化使外膜通透性減低、生物被膜形成、主動(dòng)泵出等→嚴(yán)重耐藥耐藥動(dòng)向：對(duì)亞胺培南

27、、頭孢他啶敏感性從1994年96%和92%，2001年為75%和79%對(duì)策：體外試驗(yàn)亞胺培南聯(lián)同阿米卡星后耐藥率降至7%；亞胺培南聯(lián)同環(huán)丙沙星后耐藥率降至10%。故可聯(lián)用：頭孢吡肟、頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、阿米卡星、環(huán)丙沙星。,耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（MRSA）對(duì)策,MRSA對(duì)所有β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素均耐藥并對(duì)氯霉素、林可霉素、氨基糖甙類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)及喹諾酮類(lèi)不敏感。1997年美國(guó)發(fā)現(xiàn)一例對(duì)萬(wàn)古霉素中度敏感的金黃色葡萄

28、球菌，目前世界上未發(fā)現(xiàn)對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥（MIC≥32mg/ml）的金黃色葡萄球菌。對(duì)策：可選用萬(wàn)古霉素、替考拉寧。聯(lián)合應(yīng)用磷霉素、利福平、氨基糖甙類(lèi)、喹諾酮類(lèi)可降低MIC值。,7、防細(xì)菌突變,防突變濃度（MPC）概念：抗菌藥物不規(guī)則應(yīng)用，大部分細(xì)菌生長(zhǎng)受阻，耐藥菌被選擇性擴(kuò)增而耐藥。MPC是防止耐藥菌突變菌株被選擇性擴(kuò)增所需最低抗菌藥物濃度。隨藥物濃度漸增，細(xì)菌存活量下降，第一次下降在MIC90（即藥物抑制了大部分野生型對(duì)藥物敏感細(xì)

29、菌的生長(zhǎng)）濃度繼續(xù)增加，細(xì)菌維持相對(duì)穩(wěn)定水平（存活者為藥物選擇出的耐藥菌）當(dāng)藥物濃度達(dá)到一定程度，細(xì)菌存活量的二次明顯下降，直至無(wú)細(xì)菌生長(zhǎng)，此藥物濃度阻斷了最不敏感菌（耐藥菌）生存，此濃度即MPC。,自發(fā)遺傳突變（基因突變/耐藥基因在細(xì)菌間水平傳播）頻率很低，僅107，如得不到選擇性增菌極易被宿主防御系統(tǒng)清除，人們注意到MIC、AUIC（AUC/MIC）策略，故細(xì)菌一旦出現(xiàn)耐藥突變就可能成為優(yōu)勢(shì)生長(zhǎng)群而擴(kuò)增，MPC即提高藥物濃度，不僅

30、殺死野生菌同時(shí)殺滅耐藥菌，將細(xì)菌接種到系列稀釋度抗菌藥物的瓊脂平板上，細(xì)菌濃度>1010cfu不出現(xiàn)細(xì)菌生長(zhǎng)的最低藥物濃度，即后MPC。,（3）突變選擇窗概念（MSW）,藥物濃度MPC是細(xì)菌必須產(chǎn)生二種以上耐藥突變才能生長(zhǎng)（極少有1014突變）MIC與MPC之間濃度范圍即MSW（是一個(gè)濃度范圍）,,,,,,MPC,MIC,＞ MPC 療效佳，無(wú)突變MSW 療效可，易突變 ＜ MIC 無(wú)效，亦無(wú)突變,Serum or t

31、issue drug concentration,Time post-administration,,傳統(tǒng)理論認(rèn)為抗菌藥物濃度MIC并低于MPC時(shí)才導(dǎo)致耐藥突變菌株選擇性擴(kuò)增并產(chǎn)生耐藥。 MPC/MIC之比可比較抗菌藥物選擇耐藥突變菌株的能力，指數(shù)越小抑制耐藥突變菌株選擇能力越強(qiáng)。,（3）MSW臨床意義,縮小或關(guān)閉MSW可抑制耐藥菌：,I、選擇理想藥物縮短血漿（組織、器官）藥物濃度在MSW中的時(shí)間，首次用藥快速達(dá)峰濃度通過(guò)

32、MSW，其余時(shí)間保持在MSW之上。II、減少M(fèi)PC和MIC差距，C-8甲氧基FQ較C-8-氫FQ有較強(qiáng)殺滅突變菌株活性，故MPC低，對(duì)大腸埃希菌C-8-甲氧基FQ可提高對(duì)野生型敏感菌MIC，從而縮小MSW。III、多數(shù)藥物要獲得血漿或組織液藥物濃度通過(guò)MPC很困難，兩種不同作用機(jī)制藥物聯(lián)合應(yīng)用，同時(shí)處于各自MIC之上，細(xì)菌生長(zhǎng)必須同時(shí)發(fā)生兩種耐藥突變才能生長(zhǎng)，可關(guān)閉MSW。,聯(lián)合用藥不能關(guān)閉MSW原因：,I、兩種藥物藥代動(dòng)力學(xué)不完全

33、重疊，使MSW開(kāi)放。兩種藥物在不同的時(shí)間內(nèi)大于各自的MIC。II、藥物濃度波動(dòng)使MSW開(kāi)放，一種藥物暫時(shí)性低于MIC，另一種仍在MIC之上。III、組織/血漿藥物濃度波動(dòng)而使MSW開(kāi)放IV、由于一種耐藥突變而導(dǎo)致細(xì)菌多種耐藥，如外排系統(tǒng)的突變可導(dǎo)致對(duì)多種不同類(lèi)型抗菌藥物同時(shí)耐藥,目的不同而采用不同治療策略：,傳統(tǒng)治療策略：（基于MIC策略）是通過(guò)藥物殺死或抑制敏感菌，再通過(guò)宿主防御系統(tǒng)消滅變異菌，治愈大部分患者。優(yōu)點(diǎn)：用藥量低，

34、毒副作用少、患者易接受、能控制感染缺點(diǎn)：大量抗菌素應(yīng)用將不可避免的導(dǎo)致變異菌優(yōu)勢(shì)生長(zhǎng)，出現(xiàn)不同水平耐藥。 防耐藥策略：（基于MPC策略）積極靠藥物消滅突變菌，目的是限制耐藥菌株選擇性擴(kuò)增。優(yōu)點(diǎn)：在控制感染方面同時(shí)邁了兩步，既控制感染又防止耐藥菌出現(xiàn)缺點(diǎn)：藥物達(dá)到MPC可能出現(xiàn)毒副作用。,五、經(jīng)驗(yàn)用藥,1、經(jīng)驗(yàn)用藥含義：,不是個(gè)人習(xí)慣、偏好和主觀臆斷，是在了解病原學(xué)分布，細(xì)菌耐藥及藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)基礎(chǔ)上結(jié)合臨床選擇藥物的方法

35、。,2、病原學(xué)診斷在臨床工作中的實(shí)際意義（為何在不明確病原的前提下用藥）,① 病原診斷的困難：可信性差I(lǐng)、 痰樣本可靠性?xún)H45%-50%，以肺炎鏈球菌為例。II、 CAP用各種現(xiàn)代技術(shù)仍有50%無(wú)法獲得病原III、樣本污染、病原檢出率低、檢出時(shí)間滯后。②藥物敏感折點(diǎn)不一定適合肺部感染，如血-支氣管屏障；氣道與分泌物中PH下降，Mg+、Ca+及菌產(chǎn)生的酶可滅活抗生素。③CAP病原較單純：肺炎鏈球菌65%流感嗜血桿菌

36、12%非典型致病菌（支原體7%，衣原體1%，軍團(tuán)菌4%，病毒3%）HAP病原較復(fù)雜：高耐及多耐藥菌多，病原診斷更重要，但檢出率僅50%，陽(yáng)性與陰性臨床特征及病死率無(wú)差異，治療失敗主要原因是治療不及時(shí)或宿主原因。,3、經(jīng)驗(yàn)治療原則,①  門(mén)診或輕癥患者可取經(jīng)驗(yàn)治療，不必找病原菌。②  重者或HAP治療失敗者，可找病原，不必待明確結(jié)果再用藥。③ 免疫低下者或非細(xì)菌性病原體應(yīng)積極找病原,4、呼吸道感染病原

37、學(xué)分布,CAP：肺炎鏈球菌是最常見(jiàn)致病菌占2/3非典型致病菌占3%-40%支原體30%-2%軍團(tuán)菌2%-15%肺炎衣原體5%-15%,慢支急性發(fā)作（AECB）：病毒30%余70%中的85%-95%為： 流感嗜血桿菌 肺炎鏈球菌 卡他莫拉菌混合感染細(xì)菌+非典型病原體10%-40%,HAP（院內(nèi)獲得性肺炎）病原分布： G-菌：銅綠假單胞菌、腸桿菌屬、不動(dòng)桿菌屬占55%-85

38、% G+菌：金黃色葡萄球菌20%-30% 混合菌感染40%-60%,五、治療,六、藥物治療的依從性,藥物治療的四個(gè)步驟,1、   給藥或服藥2、   藥物到達(dá)病灶（藥動(dòng)學(xué)）3、   藥物發(fā)揮作用（藥效學(xué)）4、 治療顯效,依從性,遵照醫(yī)囑 按方案用藥 完成全療程,,不依從的后果,未根治、復(fù)發(fā)、惡化耐藥菌產(chǎn)生，感染難控制提高

39、藥價(jià)/毒副反應(yīng)↑傳染機(jī)會(huì)↑（TB、性?。?不依從原因,每天次數(shù)多，不方便副作用大患者癥狀輕與生活習(xí)慣不適老年人、小兒、孤獨(dú)者,依從性與每日服藥次數(shù)關(guān)系：（%）,同時(shí)服用多種藥物→藥物相互作用↑不同時(shí)服用多種藥物→依從性↓,提高依從性的措施,減少服藥次數(shù)與病人聯(lián)系（指導(dǎo)）用長(zhǎng)效藥或緩釋藥 如：阿奇霉素：半衰期長(zhǎng)（血中60h以上， 組織3-4天，停藥后保持5天）

40、 頭孢曲松：半衰期長(zhǎng) 莫西沙星（拜復(fù)樂(lè)）：半衰期長(zhǎng)（12h）固定組合包裝,療效=有效性×依從性% 如某藥 有效率：90% 患者依從性50% 某藥在本患者有效率=90%×50%=45%,,謝 謝 ！,,,其實(shí)，世上最溫暖的語(yǔ)言，“ 不是我愛(ài)你，而是在一起?！?#160; 所以懂得才是最美的相遇！只有彼此以誠(chéng)相待，彼此尊重，相互包容，相互懂得，才能走的更遠(yuǎn)

41、?！　∠嘤鍪蔷?，相守是愛(ài)。緣是多么的妙不可言，而懂得又是多么的難能可貴。否則就會(huì)錯(cuò)過(guò)一時(shí)，錯(cuò)過(guò)一世！　　擇一人深?lèi)?ài)，陪一人到老。一路相扶相持，一路心手相牽，一路笑對(duì)風(fēng)雨。在平凡的世界，不求愛(ài)的轟轟烈烈；不求誓言多么美麗；唯愿簡(jiǎn)單的相處，真心地付出，平淡地相守，才不負(fù)最美的人生；不負(fù)善良的自己。　　人海茫茫，不求人人都能刻骨銘心，但求對(duì)人對(duì)己?jiǎn)栃臒o(wú)愧，無(wú)怨無(wú)悔足矣。大千世界，與萬(wàn)千人中遇見(jiàn)，只是相識(shí)的開(kāi)始，只有彼此真心付出，以心交心

42、，以情換情，相知相惜，才能相伴美好的一生，一路同行?！　∪欢?，生活不僅是詩(shī)和遠(yuǎn)方，更要面對(duì)現(xiàn)實(shí)。如果曾經(jīng)的擁有，不能天長(zhǎng)地久，那么就要學(xué)會(huì)華麗地轉(zhuǎn)身，學(xué)會(huì)忘記。忘記該忘記的人，忘記該忘記的事兒，忘記苦樂(lè)年華的悲喜交集。　　人有悲歡離合，月有陰晴圓缺。對(duì)于離開(kāi)的人，不必折磨自己脆弱的生命，虛度了美好的朝夕；不必讓心靈痛苦不堪，弄丟了快樂(lè)的自己。擦汗眼淚，告訴自己，日子還得繼續(xù)，誰(shuí)都不是誰(shuí)的唯一，相信最美的風(fēng)景一直在路上?！　∪松?，就

43、是一場(chǎng)修行。你路過(guò)我，我忘記你；你有情，他無(wú)意。誰(shuí)都希望在正確的時(shí)間遇見(jiàn)對(duì)的人，然而事與愿違時(shí)，你越渴望的東西，也許越是無(wú)情無(wú)義地棄你而去。所以美好的愿望，就會(huì)像肥皂泡一樣破滅，只能在錯(cuò)誤的時(shí)間遇到錯(cuò)的人?！　q月匆匆像一陣風(fēng)，有多少故事留下感動(dòng)。愿曾經(jīng)的相遇，無(wú)論是錦上添花，還是追悔莫及；無(wú)論是青澀年華的懵懂賞識(shí)，還是成長(zhǎng)歲月無(wú)法躲避的經(jīng)歷……愿曾經(jīng)的過(guò)往，依然如花芬芳四溢，永遠(yuǎn)無(wú)悔歲月賜予的美好相遇。　　其實(shí)，人生之路的每一段相

44、遇，都是一筆財(cái)富，尤其親情、友情和愛(ài)情。在漫長(zhǎng)的旅途上，他們都會(huì)豐富你的生命，使你的生命更充實(shí)，更真實(shí)；豐盈你的內(nèi)心，使你的內(nèi)心更慈悲，更善良。所以生活的美好，緣于一顆善良的心，愿我們都能善待自己和他人?！　∫宦纷邅?lái)，愿相親相愛(ài)的人，相濡以沫，同甘共苦，百年好合。愿有情有意的人，不離不棄，相惜相守，共度人生的每一個(gè)朝夕……直到老得哪也去不了，依然是彼此手心里的寶，感恩一路有你！,感謝您對(duì)文章的閱讀跟下載，希望本篇文章能幫助到您，建議您