抗菌藥物的臨床藥理

1、臨床藥理,1,抗菌藥物的臨床藥理學,楊 帆復旦大學附屬華山醫(yī)院抗生素研究所,不同生理功能及病理功能抗菌藥物的應用,臨床藥理,2,,抗菌藥物,機體,病原微生物,,,,,,,抗菌藥物、病原微生物及機體的相互作用關系,臨床藥理,3,抗菌藥物的分類,按抗感染藥物化學結構按抗菌藥物化學性質按對致病微生物的作用范圍（抗菌譜）按對致病微生物的作用強度按對作用于細菌的生長過程按藥物動力學pharmacokinetic/藥效動力學phar

2、macodynamic特性（PK/PD）,分？類,,,臨床藥理,4,吸收、分布、代謝、排泄（ADME 過程）孕婦新生兒乳婦老年人腎功能減退肝功能損害,特殊生理狀態(tài)下的抗菌藥物應用,臨床藥理,5,脂肪組織增多，無脂肪體重、重要臟器（肝、腎、腦等）的血流量、全身含水量、心輸出量、血漿白蛋白、腎功能等均見減低或減退。 組織器官萎縮，生理機能減退易患細菌性感染，常較嚴重不良反應發(fā)生率高于年輕人抗菌藥物給藥方案不同于一般治

3、療量,抗菌藥物在老年人中應用,臨床藥理,6,老年人的藥動學特點,對吸收的影響,胃粘膜萎縮、胃酸分泌減少、胃液pH 藥物離子化、溶解度發(fā)生改變，胃酸 氨芐西林酯，頭孢呋辛酯等吸收胃腸血流量 粘膜表面具功能細胞數(shù) 口服藥物吸收 肌肉萎縮，體力活動 局部血流量 肌注藥物吸收,臨床藥理,7,,對分布的影響,體內組成部分發(fā)生改變：全身及細胞內含水量（61%?53%）↓，如肌肉?（19%?12%），脂肪

4、↑（20%?38%），使水溶性藥物Vd↓，脂溶性藥物Vd↑心輸出量以每年1％遞減，局部血流量↓ →分布↓血漿蛋白逐漸減少（?20%），藥物游離濃度↑,易分布至組織體液中,老年人的藥動學特點,臨床藥理,8,,,對代謝的影響,老年人肝組織逐漸縮小，藥物肝內代謝、清除減少，65歲較25歲者減少40～45％肝微粒體酶活性↓老年人藥物在肝臟慢乙?；愋驼呔佣鄠€體差異大，與年齡之間的關系需進一步研究,老年人的藥動學特點,臨床藥理,9,,,

5、,對排泄的影響,經腎排泄者多：氨基糖苷類、β內酰胺類等正常人腎小球濾過率（GRR）隨年齡↑而↓，20～50歲間每年降低0.4ml/min，＞50歲↓1.0ml/min，90歲較20歲↓50以上GFR↓同時腎小管分泌功能及再吸收功能↓腎功能改變應以GFR為準，老年人肌肉減少，Cr生成↓Cr測定可為假象，應測Ccr老年人自肝膽系統(tǒng)排泄功能↓,老年人的藥動學特點,臨床藥理,10,老年對抗菌藥物總清除率的影響,總清除率降低者,無明顯影

6、響者,氨芐西林 阿洛西林 頭孢噻吩 頭孢唑林 頭孢呋辛 頭孢噻肟頭孢甲肟 頭孢他啶 拉氧頭孢慶大霉素 妥布霉素 阿米卡星萬古霉素 甲硝唑,氨曲南異煙肼利福平,注：頭孢曲松的總清除率為降低和無明顯影響者均有,臨床藥理,11,盡量避免使用毒性大的抗菌藥物，確有指征使用時，調整給藥方案；氨基糖苷類、萬古霉素：TDM毒性低的β內酰胺類如頭孢他啶、頭孢唑啉、氨曲南等，主要自腎排出，腎清除老年患者減少，

7、需根據(jù)Ccr減量。頭孢唑林t1/2＞64y 189min，年輕人94min，青霉素G延長2倍以上，70歲以上可減半量宜用殺菌劑，因自身免疫功能低，病灶內細菌清除需殺菌劑,老年人抗菌藥物應用原則,臨床藥理,12,抗菌藥物在孕婦中的應用,臨床藥理,13,妊娠期抗菌藥物應用需考慮母體及胎兒方面根據(jù)藥物在孕婦和胎兒的藥理學特點用藥T淋巴細胞、自然殺傷細胞、中性粒細胞、巨噬細胞和特異性抗體?，黃體酮、甲胎蛋白、皮質醇等有潛在免疫抑制的激素水平

8、?孕婦感染機會增多 有報道62.5%孕婦使用各種藥物，平均每人用藥3種，抗菌藥物為常用藥之一,抗菌藥物在妊娠期患者中的應用,臨床藥理,14,吸收,早孕反應?口服藥吸收減少中期子宮對胃腸道的壓迫?口服藥吸收減慢，Cmax延遲到達，生物利用度改變不大,分布,血漿容量增加50%，體重?10～20%，血漿蛋白減少，常用劑量下，血藥濃度較正常人為低。高蛋白結合率藥物游離濃度??胎兒體內藥物濃度??毒性反應?,妊娠期藥動學改變,臨床藥理,15

9、,代謝,肝臟負荷↑，高雌激素水平?膽汁淤積?排泄減緩?肝損害。如靜滴四環(huán)素＞2g/日時，嚴重肝脂肪變致死；無味紅霉素（酯化物），肝損害發(fā)生率增高（孕婦服3周以上血清轉氨酶↑者10％±，亞臨床型肝毒性10～15％），避免應用具肝毒性藥物。,妊娠期藥動學改變,臨床藥理,16,消除,血流↑ 25～30%，腎小球濾過率↑25～50 、肌酐清除率均↑ 主要通過腎排出藥物清除加快，血藥濃度降低。但妊娠毒血癥、腎病變者t1/2Ke↑,使藥物

10、在體內積聚。由于分布和消除的特點，妊娠期間用藥劑量略高于一般常用量。,妊娠期藥動學改變,臨床藥理,17,TMP甲硝唑乙胺嘧啶利福平金剛烷胺,后期避免用,磺胺藥氯霉素,四環(huán)素類紅酯化物（氨基糖苷類）喹諾酮類萬古霉素（異煙肼）磺胺＋TMP呋喃妥因碘苷阿糖腺苷,青霉素類頭孢菌素類其他β內酰胺類大環(huán)內酯類（除酯化物外）林可霉素磷霉素,氨基糖苷類異煙肼氟胞嘧啶酮康唑,妊娠期抗菌藥物的選用,臨床藥理,1

11、8,FDA關于孕婦用藥分類,A類：在孕婦中研究證實無危險性；可安全使用；迄今無抗菌藥列為此類；B類動物中研究無危險性，但人類研究資料不充分，或對動物有毒性，但人類研究無危險性；有明確指征時慎用；青霉素類（含酶抑制劑合劑）、氨曲南、美羅培南、厄他培南、紅霉素、阿奇霉素、克林霉素、磷霉素、乙胺丁醇 ；,臨床藥理,19,FDA關于孕婦用藥分類,C類：動物研究顯示毒性，人體研究資料不充分，但用藥時可能患者的受益大于危險性；在確

12、有應用指征時，充分權衡利弊決定是否選用；亞胺培南-西司他丁、萬古霉素、氯霉素、氟喹諾酮類、SMZ-TMP、克拉霉素、利福平、異煙肼、氟胞嘧啶、氟康唑、伊曲康唑；D類：避免應用，但在確有應用指征、且患者受益大于可能的風險時嚴密觀察下慎用； 在確有應用指征時，充分權衡利弊決定是否選用；氨基糖苷類、四環(huán)素；,臨床藥理,20,FDA關于孕婦用藥分類,X類：對人類致畸，危險性大于受益 ； 禁用；利巴韋林（病毒唑） 、奎寧；FDA

13、分類均有堅實理論、實驗基礎，具很高權威性，在臨床中可作為重要依據(jù)；其措辭也值得借鑒（有利于準確表達及自我保護）；,臨床藥理,21,抗菌藥物在新生兒中的應用,臨床藥理,22,新生兒與年長兒有不同的生理、代謝過程，影響抗菌藥物在體內的吸收、分布、代謝和排泄等 隨日齡的增長變化迅速需按日齡變化調整給藥方案,抗菌藥物在新生兒的應用,臨床藥理,23,酶系統(tǒng)不足或缺乏：抗菌藥物體內代謝重大改變,如氯霉素→肝臟葡萄糖醛酸轉移酶作用下與葡萄糖醛酸

14、結合而滅活；葡萄糖6磷酸脫氫酶缺乏→溶血（磺胺、呋喃）細胞外液容積較成人為大：占體重35％±，排泄緩慢，半減期增長 早產兒容積＜成熟兒 Cmax不同,新生兒期生理和藥理特點,臨床藥理,24,血漿蛋白與藥物結合能力弱：血中游離藥物濃度高于成年人或年長兒，磺胺與膽紅素競爭血漿蛋白結合位置，游離膽紅素↑→沉積至某些組織腎功能發(fā)育不全 主要腎排出抗菌藥物減少，易致毒性反應（氨基糖苷類、青霉素類劑量過高 CNS，反應）,新生兒

15、期生理和藥理特點,臨床藥理,25,其他 網狀內皮系統(tǒng)未發(fā)育完全，免疫功能低，白細胞吞噬能力低，淋巴結局限細菌能力差，易感染。新生兒組織對化學性刺激耐受性較差，不宜肌注。哺乳對乳兒的影響 氟喹諾酮類對骨發(fā)育的影響,新生兒期生理和藥理特點,臨床藥理,26,藥物劑量較按Kg體重計算者略高（Vd及體表面積大，血濃度相對低），給藥間期較成人及年長兒長（腎排出↓，t1/2↑） 上述情況主要適用于青霉素類，頭孢菌素類等β－內酰胺來等毒性低者避免

16、應用毒性大的抗菌藥物：氯霉素、磺胺、氨基糖苷類、萬古霉素、多粘菌素類、四環(huán)素類確有指征氨基糖苷類在血藥濃度監(jiān)測下應用,抗菌藥物在新生兒應用時需注意,臨床藥理,27,新生兒不宜用喹諾酮類不宜肌注給藥體重和組織器官的成熟與日俱增，隨日齡增長調整給藥劑量和方法,抗菌藥物在新生兒應用時需注意,臨床藥理,28,抗菌藥物在乳婦中的應用,臨床藥理,29,乳婦應用抗菌藥物時對乳兒的影響取決于：藥物分泌至乳汁中量的多少乳兒可自乳汁中攝入的藥量大

17、多數(shù)情況下母乳中藥物含量＜1％給藥量,哺乳期抗菌藥物的應用,臨床藥理,30,乳汁藥物濃度≥母體血清藥物濃度25%～50%者,抗菌藥物在乳汁中的濃度,脂溶性及弱堿性藥物在乳汁中濃度較高分子量小易進入乳汁,臨床藥理,31,,乳汁藥物濃度＜母體血清藥物濃度25％者,抗菌藥物在乳汁中的濃度,臨床藥理,32,抗菌藥物對乳兒的潛在不良反應,臨床藥理,33,腎功能減退時抗感染藥物的應用,臨床藥理,34,對清除過程影響最大分布過程相應變化吸收過程

18、在嚴重腎功能減退者受影響,腎功能減退時抗菌藥物的藥動學,臨床藥理,35,對吸收的影響,腎功能衰竭時吸收速率及程度均?一般情況差?口服或肌注者均減少宜靜脈給藥,腎功能減退時抗菌藥物的藥動學,臨床藥理,36,對分布的影響,水腫等因素可使細胞外液↑，Vd↑小腸對氨基酸的吸收障礙→血漿蛋白↓→藥物流離部分↑, Vd↑致血藥濃度較正常腎功能者略低,腎功能減退時抗菌藥物的藥動學,臨床藥理,37,對代謝的影響,腎功能減退時經腎排出代謝物減少大

19、多代謝物抗菌活性降低，可具毒性，致毒性反應發(fā)生機會增多多數(shù)藥物的代謝過程腎功能↓時的影響尚不清,腎功能減退時抗菌藥物的藥動學,臨床藥理,38,對消除的影響,總清除率常數(shù) Ke=Kr+NnrKr遠＞Knr者，Kr↓時Ke↓明顯Knr＞遠Kr者，Kr↓時Ke↓不明顯Ke↓ t1/2Ke↑（t1/2Ke=0.693/Ke),血藥濃度↑，毒性↑，自腎主要排出的藥物，t1/2Ke↑明顯，毒性反應增加,腎功能減退時抗菌藥物的藥動學,臨床藥

20、理,39,腎功能損害程度抗菌藥物對腎毒性的大小藥物體內過程，即藥動學特點抗菌藥物經血透或腹透的清除情況血藥濃度監(jiān)測結果,,腎功能減退時劑量調整根據(jù),臨床藥理,40,,腎功能減退時抗菌藥物的應用原則,臨床藥理,41,,正常量或略減者,腎功能減退時抗菌藥物的應用,臨床藥理,42,劑量適當減少者,腎功能減退時抗菌藥物的應用,臨床藥理,43,劑量需顯著減者,腎功能減退時抗菌藥物的應用,主要經腎排泄且具腎毒性者,臨床藥理,44,不宜應用者

21、,腎功能減退時抗菌藥物的應用,其他毒性：四環(huán)素類可加重氮質血癥呋喃類和萘啶酸可在體內明顯積聚，產生神經系統(tǒng)毒性,臨床藥理,45,根據(jù)腎功能損害程度調整,內生肌酐清除率最具參考價值，與腎小球濾過率呈平行關系；血肌酐值有一定的參考價值；,腎功能減退時給藥方案的調整,臨床藥理,46,根據(jù)內生肌酐清除率調整劑量,臨床藥理,47,,對毒性大的氨基糖苷類抗生素、萬古霉素、去甲萬古霉素、氯霉素等為理想調整給藥方案的方法 可按峰－谷濃度法調整，

22、簡便易行，僅 作粗略估計 按藥動學方法計算給藥劑量及間隔，較 為準確，但較復雜,根據(jù)血藥濃度監(jiān)測結果制訂個體化給藥方案,臨床藥理,48,按峰－谷濃度調整給藥方案,臨床藥理,49,抗感染藥物在肝功能減退時的應用,臨床藥理,50,肝小葉累及 代謝影響明顯門脈區(qū)累及 影響不明顯（膽汁性肝硬化）藥物對肝酶的影響： 肝功受損時，對酶誘導減少， 血濃度較正常人為高,肝損害部位不同

23、對代謝程度不同,臨床藥理,51,肝功能試驗不能作為調整給藥方案的依據(jù)參考：肝功能↓時對藥物動力學的影響肝病時應用該類藥物發(fā)生毒性反應的可能性,肝病時抗菌藥物應用原則,臨床藥理,52,肝自身清除能力↓如急肝，肝實質損害時肝硬化門脈高壓→側枝循環(huán)，藥物經肝代謝、解毒↓肝病時藥物與蛋白質親和力↓,蛋白合成↓,藥物流離者↑大量腹水時細胞外液↑，水溶性藥物Vd↑門脈高壓胃腸道粘膜瘀血、水腫伴慢性炎癥增厚，服吸收藥物量↓,肝功能嚴重失

24、代償時始產生藥動學改變,臨床藥理,53,肝病時宜避免應用：主要經肝或相當量經肝清除或代謝 肝功↓時清除或代謝物形成減少，可致毒性反應者，如氯霉素、利福平、紅霉素酯、氨芐酯、異煙肼、兩性B、四環(huán)素、磺胺、酮康唑、咪康唑肝病者仍可慎用，必要時減量：藥物主要由肝臟清除 肝功↓時清除明顯減少，但無明顯毒性反應的藥物，如紅霉素（除酯化物）、林可霉素、克林霉素等,肝病時抗菌藥物應用原則,臨床藥理,54,嚴重肝病時減量應用： 藥物經肝、腎兩途徑